左西孟旦

用途鈣增敏劑作用機(jī)制毒理學(xué)研究使用方法 用途與合成方法 MSDS 左西孟旦價(jià)格(試劑級(jí)) 上下游產(chǎn)品信息 專題

中文名稱	左西孟旦
中文同義詞	左西孟旦;左旋西孟旦;-2-[[4-(1,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈;(R)-N-(4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫噠嗪-3-基)苯基)羰基亞肼基二氰化物;13C3]-左西孟旦
英文名稱	Levosimendan
英文同義詞	LEVOSIMENDAN;-2-[[4-(1，4，5，6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)19henyl]hydrazono]Propandinitrile;(R)-Simendan;[[4-[(4R)-1,4,5,6-Terahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl]phenyl]hydrazono]propanedinitrile;OR-1259;Simda;Mesoxalonitrile (-)-{p-[(R)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl]phenyl}hydrazone;(R)-2-[[4-(1,4,5,6-TETRAHYDRO-4-METHYL-6-OXO-3-PYRIDAZINYL)PHENYL] HYDROZONO]PRO
CAS號(hào)	141505-33-1
分子式	C14H12N6O
分子量	280.28
EINECS號(hào)	663-528-6
相關(guān)類別	強(qiáng)心藥;心腦血管藥物;藥物;原料藥;小分子抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥原料藥;醫(yī)藥原料;醫(yī)用原料;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;日用化學(xué)品;雜質(zhì)對(duì)照品;Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;FLUOTHANE;Inhibitors;生化試劑;化學(xué)試劑;貝爾卡主打
Mol文件	141505-33-1.mol
結(jié)構(gòu)式

左西孟旦 性質(zhì)

左西孟旦 用途與合成方法

用途

左西孟旦為芬蘭里昂公司研發(fā)的鈣增敏劑類正性肌力藥物，是該類藥物中第一個(gè)上市品種。左西孟旦既有鈣離子致敏活性，又有鉀通道開放作用，因此兼有心肌收縮力增強(qiáng)作用和抗缺血及血管擴(kuò)張作用，臨床研究證實(shí)既能增加心輸出量，并使血管擴(kuò)張，在改善心臟泵功能時(shí)，降低心臟前后負(fù)荷。應(yīng)用左西孟旦的患者可以接受擴(kuò)血管藥、利尿劑等基礎(chǔ)藥物治療。ACEI類藥物要求在進(jìn)入研究前至少已穩(wěn)定應(yīng)用5d，并已經(jīng)達(dá)維持量。

鈣增敏劑

20世紀(jì)80年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治療藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類新型強(qiáng)心藥，這類藥主要通過增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，達(dá)到增加心肌收縮力的目的，因而被稱作鈣增敏劑(Calciumsensitizer)。鈣增敏劑是Ca2+的釋放，降低心臟的能量需求，故被認(rèn)為可以避免正性肌力藥物導(dǎo)致的心律失常、心肌細(xì)胞損傷甚至死亡。研究表明，鈣增敏劑可以反轉(zhuǎn)酸中毒、暫時(shí)性心肌障礙等病理?xiàng)l件下的心肌收縮功能失調(diào)。多靶點(diǎn)作用的抗心衰藥如左西孟旦（Levosimendan）。
左西孟旦是新一代強(qiáng)心藥物——鈣增敏劑類中第一個(gè)上市品種，臨床上主要用于治療各種急性心力衰竭病癥。該藥由芬蘭歐里昂（Orion）公司研制開發(fā)，于2000年10月在瑞典首次上市。目前國(guó)內(nèi)齊魯制藥有限公司和成都圣諾生物制藥有限公司兩家公司可以提供左西孟旦注射液。
左西孟旦為西孟坦的光學(xué)異構(gòu)體，是一種機(jī)制全新的正性肌力藥。它主要通過增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性和開放細(xì)胞膜上三磷酸腺苷（ATP）酶敏感的K+通道，從而在增加心肌收縮力的同時(shí)擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈，減輕心臟的前后負(fù)荷。另外，左西孟旦還有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌頓抑等藥理學(xué)作用。該藥可有效增強(qiáng)心肌收縮力，但不增加心肌耗氧量，對(duì)心率也未見明顯影響。在有效緩解癥狀的同時(shí)可改善預(yù)后，降低死亡率。
臨床研究顯示，左西孟旦可降低心力衰竭死亡率43％；各種臨床試驗(yàn)均顯示左西孟旦可改善血流動(dòng)力學(xué)、改善心律不齊、胸痛及其他相關(guān)癥狀，縮短住院時(shí)間。與其他的心血管藥物相互作用少，不影響其他藥物的使用（心力衰竭患者往往需要應(yīng)用大量不同的藥物同時(shí)治療），安全性好。與目前常用的急性心力衰竭治療藥物多巴酚丁胺、米力農(nóng)等比較有明顯的優(yōu)勢(shì)。左西孟旦不良反應(yīng)輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)很少，常見的不良反應(yīng)為頭痛、心動(dòng)過速等。

作用機(jī)制

左西孟旦它并不直接增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或增加肌鈣蛋白和與Ca2+的親和力，而是與心肌細(xì)肌絲上肌鈣蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc 與Ca2+ 復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性。Tnc與Ca2+結(jié)合后，原肌凝蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，解除了它對(duì)于肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙作用。橫橋與細(xì)肌絲結(jié)合，肌絲出現(xiàn)扭動(dòng)，心肌纖維收縮。另外左西孟旦與Tnc的結(jié)合呈Ca2+濃度依賴性，即當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度高時(shí)（心肌細(xì)胞收縮時(shí)），它與Tnc的親和力高，而心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度低時(shí)（心肌細(xì)胞舒張時(shí)），它與Tnc的親和力低。所以它在收縮期的作用最強(qiáng)，舒張期的作用較弱，因此可防止或減輕可能的舒張功能損害。
炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及心肌細(xì)胞凋亡在心肌重塑過程中起重要作用，而心肌重構(gòu)又是導(dǎo)致心力衰竭不斷進(jìn)展的基本病理生理基礎(chǔ)。左西孟旦能夠降低心力衰竭患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）、腦利鈉鈦（BNP）的水平以及減少可溶性凋亡信號(hào)因子Fas/Fas 配體，從而具有抗炎、抗氧化以及對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。
除了對(duì)心肌肌絲的鈣增敏作用外，左西孟旦還能抑制心臟的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，進(jìn)一步使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介導(dǎo)的信息傳遞，使細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量上升，促進(jìn)鈣通道膜蛋白磷酸化，Ca2+內(nèi)流增加，心肌收縮得到加強(qiáng)。
體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)左西孟旦可選擇性抑制Ⅲ型磷酸二酯酶的活性，但這個(gè)作用只有在超過治療推薦劑量時(shí)才會(huì)有明顯表現(xiàn)。因此在臨床應(yīng)用劑量下其正性肌力作用與其對(duì)磷酸二酯酶的抑制作用無(wú)關(guān)。
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毒理學(xué)研究

在動(dòng)物試驗(yàn)中,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物口服和靜脈注射左西孟旦后(劑量分別為在人臨床治療濃度的250 和400 倍) ,沒有出現(xiàn)與用藥有關(guān)的死亡現(xiàn)象,大鼠的外觀和活動(dòng)沒有變化。長(zhǎng)期使用左西孟旦治療耐受性良好并且副作用很小。Ames 檢測(cè)表明左西孟旦無(wú)致突變性。在大鼠和兔的器官形成期給予左西孟旦未發(fā)現(xiàn)致畸和胚胎毒性。左西孟旦對(duì)雄性大鼠的生殖能力沒有不良影響。長(zhǎng)期使用左西孟旦對(duì)子宮內(nèi)已存活的子代無(wú)任何損害作用。
【急性毒性】試驗(yàn)結(jié)果表明，采用口服給藥途徑左西孟旦對(duì)雄性小鼠、雌性小鼠和雄性大鼠的半數(shù)致死量(LD50)分別為：156,152,103mg/KG，而靜脈注射給藥時(shí)(LD50)分別為：32,50,57mg/KG，動(dòng)物主要死于心肺功能衰竭。
【生殖毒性】性成熟雄鼠連續(xù)應(yīng)用亞致死量左西孟旦8周后未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)其生育能力產(chǎn)生不利影響，雄鼠生殖器官的重量，解剖結(jié)構(gòu)和組織學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)有異常改變，孕前母鼠及妊娠早期母鼠使用本藥后可使受精卵著床數(shù)目減少，子宮內(nèi)胎鼠生存能力降低，此作用呈劑量相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)生存下來的仔鼠產(chǎn)生有害影響。
大鼠及家兔胎兒器官形成期使用左西孟旦后，未發(fā)現(xiàn)藥物有致畸作用和胚胎毒性，但妊娠母鼠使用高劑量左西孟旦可使胚胎多處成骨阻滯。

使用方法

左西孟旦短期用于心臟手術(shù)后或擴(kuò)張性心肌病的心衰。首次12μg/kg 靜脈推注，以后維持用每分鐘0.1～0.2μg/kg靜脈滴注，一般用24小時(shí)。
左西孟旦的劑量和應(yīng)用時(shí)間應(yīng)根據(jù)其藥理學(xué)特性決定。左西孟旦原型的半衰期為1h，達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度需要4h，但左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物OR-1896的半衰期長(zhǎng)達(dá)80h，在停止輸液后其血藥濃度還會(huì)繼續(xù)升高。
左西孟旦與多巴酚丁胺合用可以進(jìn)一步改善血流動(dòng)力學(xué)，與去甲腎上腺素合用可以維持器官和組織灌注。左西孟旦的作用不會(huì)被β受體阻滯藥減弱；相反，在左西孟旦的保護(hù)下，即使嚴(yán)重的心力衰竭患者也可以考慮開始以β受體阻滯藥治療，使患者逐步過渡到常規(guī)治療的狀態(tài)。
左西孟旦的適應(yīng)證有：失代償性急性心力衰竭、伴心輸出量下降和高灌注壓、心臟術(shù)后心力衰竭（頓抑）、急性心肌梗死后心力衰竭。推薦劑量為：當(dāng)收縮壓＞100mmHg時(shí)給予負(fù)荷量6～12 μg·kg－1，10 min 內(nèi)靜脈推注；隨后以0.05～0.2 mg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈滴注，依據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量。藥物聯(lián)合應(yīng)用：低血壓的患者可應(yīng)用去甲腎上腺素+左西孟旦，在應(yīng)用左西孟旦時(shí)可將多巴酚丁胺逐漸撤除。

化學(xué)性質(zhì) 

熔點(diǎn)210～21413，[α]_D²⁵-566°(THF/甲醇，1：1)。

用途 

為肌鈣蛋白鈣激動(dòng)劑，適用于急性心力衰竭的治療。

用途 

醫(yī)藥原料藥

生產(chǎn)方法 

在加熱下，將(±)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮(203g，1mol)溶于40ml異丙醇。然后緩慢加入L-酒石酸(300g，2rnol)，在加熱下攪拌至溶液澄清。在攪拌下緩慢冷卻至室溫，并在20℃攪拌過夜。過濾收集固體，并將其溶于水中，在攪拌下加入碳酸鉀溶液(190g K2CO3溶于0.75ml水)。過濾收集固體，水洗，干燥。在加熱下將得到的104.6g固體溶于二氧六環(huán)，任其冷卻至室溫。過濾除去74.6g的消旋體，濾液減壓濃縮至干，得23.8g結(jié)晶性固體的(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮，純度99.5%，熔點(diǎn)207～210℃，收率59.2%。
將(-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基噠嗪-3(2H)-酮和濃鹽酸溶于水中，在攪拌和0～5℃下加入亞硝酸鈉，10min后再加入丙二腈的水溶液，在室溫?cái)嚢?.5h。用乙酸鈉將pH值調(diào)至6.0，過濾收集固體，用水和乙醇洗，得左西孟旦，熔點(diǎn)210～214℃，收率97%。

安全信息

MSDS信息

左西孟旦 價(jià)格(試劑級(jí))

左西孟旦 上下游產(chǎn)品信息

上游原料

1,4-二氧六環(huán)醋酸鈉丙二腈濃鹽酸噠嗪